Peptoide könnten eines Tages Herpes heilen oder verhindern, COVID-19
Neben Antikörpern und weißen Blutkörperchen setzt das Immunsystem auch Peptide ein, um Viren und andere Krankheitserreger zu bekämpfen. Synthetische Peptide könnten diese Abwehr verstärken, sind aber im Körper nicht lange haltbar, weshalb Forscher stabile Peptidimitatoren entwickeln. Heute berichten Wissenschaftler über den erfolgreichen Einsatz von Peptoiden zur Behandlung von Tieren mit Herpesvirusinfektionen. Diese kleinen synthetischen Moleküle könnten eines Tages viele Arten von Infektionen, einschließlich COVID-19, heilen oder verhindern.
Die Forscher werden ihre Ergebnisse auf der Herbsttagung der American Chemical Society (ACS) vorstellen. Die ACS Fall 2021 ist eine gemischte Tagung, die vom 22. bis 26. August virtuell und persönlich stattfindet und vom 30. bis 30. August als On-Demand-Inhalt verfügbar sein wird. Die Tagung bietet mehr als 7.000 Präsentationen zu einem breiten Spektrum an wissenschaftlichen Themen.
Peptide und Peptoide: Aufbau und Herstellung
Peptide werden schnell von Enzymen abgebaut und sind daher keine idealen Arzneimittelkandidaten. Stattdessen ahmten sie und ihre Kollegen die wichtigsten biophysikalischen Eigenschaften von LL-37 in kleineren, stabileren Molekülen nach, den Peptoiden. „Peptoide sind leicht herzustellen“, sagt Barron, die an der Stanford University arbeitet. „Und im Gegensatz zu Peptiden werden sie nicht so schnell von Enzymen abgebaut, so dass sie in einer viel geringeren Dosis eingesetzt werden könnten.“
Peptide bestehen aus kurzen Aminosäuresequenzen mit Seitenketten, die an Kohlenstoffatome im Rückgrat der Moleküle gebunden sind. Diese Struktur kann von Enzymen leicht aufgespalten werden. Bei Peptoiden sind die Seitenketten stattdessen an Stickstoffatome im Molekülgerüst gebunden, wodurch eine Struktur entsteht, die den Enzymen widersteht. Sie wurden erstmals 1992 von Dr. Ronald Zuckermann von Chiron Corp. entwickelt, der später Barrons Postdoc-Berater war. Im Gegensatz zu anderen Arten von Peptidimitatoren, deren Herstellung eine mühsame, mehrstufige organische Chemie erfordert, sind Peptoide mit einem automatischen Synthesizer und leicht verfügbaren Chemikalien einfach und kostengünstig herzustellen, sagt sie. „Man kann sie fast so einfach herstellen wie Brot in einer Brotmaschine.“
Vielversprechende Ergebnisse bei Versuchen mit Peptoiden in der Virusbekämpfung, speziell im Kontakt mit SARS-CoV-2 und Herpesviren
Barron, Zuckermann, Dr. Gill Diamond von der University of Louisville und andere gründeten Maxwell Biosciences, um Peptoide als klinische Kandidaten zur Vorbeugung oder Behandlung von Virusinfektionen zu entwickeln. Vor kurzem berichteten sie über die Ergebnisse ihrer neuesten Peptoid-Sequenzen, die so konzipiert wurden, dass sie für Menschen weniger toxisch sind als frühere Versionen. In Laborschalen inaktivierten die Verbindungen das SARS-CoV-2, das COVID-19 verursacht, und das Herpes-Simplex-Virus-1 (HSV-1), das Lippenbläschen verursacht, so dass die Viren nicht mehr in der Lage waren, kultivierte menschliche Zellen zu infizieren.
Jetzt berichten die Forscher über In-vivo-Ergebnisse, die zeigen, dass die Peptoide Herpesinfektionen bei Mäusen sicher verhinderten, wenn sie auf deren Lippen getupft wurden. Diamonds Team führt derzeit weitere Experimente durch, um die Ergebnisse bei Mäusen zu bestätigen. Darüber hinaus werden sie die Wirksamkeit der Peptoide gegen HSV-1-Stämme untersuchen, die gegen Aciclovir, die derzeit beste von der US Food and Drug Administration zugelassene antivirale Behandlung für diese Krankheit, resistent sind, sagt Barron.
Die Forscher bereiten sich auch darauf vor, Peptoide auf ihre Wirkung gegen SARS-CoV-2 in Mäusen zu testen. „COVID-19-Infektionen betreffen den ganzen Körper, sobald jemand wirklich erkrankt ist, daher werden wir diesen Test intravenös durchführen und auch die Verabreichung an die Lunge untersuchen“, sagt Barron.
Die besondere Wirkungsweise von Peptoiden und daraus resultierende Einsatzmöglichkeiten als antivirales Mittel
Aber diese antimikrobiellen Moleküle könnten noch viel mehr Anwendungen haben. In Stanford wird derzeit an der Erforschung ihrer Auswirkungen auf Ohr- und Lungeninfektionen gearbeitet. Und Barron hat Peptoid-Proben an Experten in anderen Labors geschickt, um sie gegen eine Reihe von Viren zu testen, mit vielversprechenden Ergebnissen in Studien in Laborschalen gegen Influenza, das Erkältungsvirus und Hepatitis B und C. „In ihren In-vitro-Studien stellte ein Team fest, dass zwei der Peptoide die stärksten antiviralen Mittel waren, die jemals gegen MERS und ältere SARS-Coronaviren identifiziert wurden“, sagt Barron. Andere Labors testen die Peptoide als Anti-Pilzmittel für die Atemwege und den Darm sowie als antiinfektiöse Beschichtungen für Kontaktlinsen, Katheter und implantierte Hüft- und Kniegelenke.
Diamond und Barron untersuchen, wie diese Breitspektrumverbindungen wirken. Sie scheinen die Virushülle zu durchdringen und aufzubrechen und binden auch an die RNA oder DNA des Virus. Dieser mehrgleisige Mechanismus hat den Vorteil, dass er das Virus inaktiviert, im Gegensatz zu den üblichen antiviralen Mitteln, die die Virusreplikation verlangsamen, aber den Viren immer noch erlauben, Zellen zu infizieren, sagt Barron. Außerdem ist es dadurch weniger wahrscheinlich, dass die Erreger eine Resistenz entwickeln könnten.
Barron geht davon aus, dass die klinischen Versuche noch in diesem Jahr beginnen werden. Im Erfolgsfall, so Barron, könnten Peptoide präventiv verabreicht werden, z. B. vor Flugreisen, um Passagiere vor COVID-19 zu schützen, oder nach einer Infektion, z. B. wenn eine Person das verräterische Kribbeln eines aufkommenden Fieberbläschens spürt.
